费城-肌萎缩性侧索硬化症(ALS)患者，又称卢格里格氏病(Lou Gehrig's disease)，由于大脑和脊髓中的神经细胞或神经元退化而失去肌肉控制能力，无法再向肌肉发送信号。先前的研究已经确定，突触中的问题(信号从一个神经元跳到另一个神经元或跳到肌肉的那一点)可能会导致这种断开。但目前尚不清楚是什么原因导致了这些问题。Jefferson Weinberg ALS中心的新研究发现了一种新机制，通过该机制，有毒蛋白质(ALS的常见标志)的积累会破坏神经元的传递。这些发现为理解如何维持ALS中的神经肌肉连接提供了基础，并可能导致寻找新的疗法。该研究发表于EMBO分子医学将于2020年4月29日发布。

遗传性ALS病例背后的罪魁祸首通常是C9orf72基因错误，它错误地指示细胞过度产生称为二肽重复(DPR)的蛋白质重复序列。这些DPR中含量最丰富的一种是GA蛋白，它形成聚集体并逐渐引起可杀死神经元的毒性。

“我们在德国的合作伙伴在以前的老鼠模型中发现了GA过度生产，表明运动功能存在缺陷，”神经科学教授，温伯格ALS中心研究主任，该书的共同作者，Davide Trotti博士解释说。研究。“但是我们不知道GA在神经元本身中正在做什么。”

研究人员从大鼠中培养了运动神经元，即连接到肌肉的神经元，以仔细观察GA聚集体。他们发现，GA聚集体实际上是可移动的，在神经元内移动并沿着树突和轴突聚集，并在那里发现突触。研究人员还发现，GA聚集体的存在导致钙离子大量涌入，破坏了神经元的电平衡。这种不平衡会削弱神经元检测和发送信号的能力。

确实，当研究人员检查负责从神经元向肌肉发送信号的突触机制时，他们发现在培养皿中生长或培养的运动神经元中一种称为突触小泡相关蛋白2(SV2)的关键蛋白减少了。SV2调节神经递质的释放，神经递质是神经元相互之间和肌肉进行交流的信号分子。

SV2的这种减少导致神经递质的释放减少，从而阻止了神经元与肌肉的正常交流。重要的是，在GA聚集的小鼠模型的神经元和肌肉连接处，以及在C9orf72型ALS患者的诱导多能干细胞(iPSC)衍生的运动神经元中，也发现了SV2的这种降低。

“结果表明，神经元传导的这些损伤也发生在患者的细胞中，”神经科学教授，温伯格ALS中心主任，该研究的共同资深作者Piera Pasinelli博士说。

“这有助于我们了解最终在患者中观察到的症状的基础。重要的是，它有助于确定与疾病相关的系统的靶标和机制，这些系统不是人为制造或过度表达的。”

然后，研究人员使用遗传工具为培养的运动神经元中的GA聚集体补充了SV2蛋白，并发现突触功能恢复了正常水平。恢复SV2还可以降低通常由GA聚集体引起的毒性，甚至可以防止细胞死亡并延长其生存期。值得注意的是，SV2和突触传递的缺陷发生在毒性和细胞死亡之前，因此干预该时间窗可能对减缓疾病的进展具有显着的益处。

“我们已经证明，即使GA聚集体仍然存在，补充SV2蛋白也可以抵抗这种蛋白积聚的最大有害影响，”温伯格中心博士后研究员，研究的第一作者Brigid Jensen博士说。 。“这表明SV2是这种遗传形式的ALS的有希望的治疗靶标。”

Pasinelli博士说：“我们现在对导致这种破坏性疾病的神经肌肉连接性下降的原因有了更好的了解。”

Trotti博士补充说：“未来的研究将有助于确定SV2是否可以延长C9orf72?ALS患者的肌肉力量并减慢疾病的进展。”