波士顿-(2020年7月27日)-当人自身的免疫系统破坏胰腺中产生胰岛素的β细胞时，就会发生1型糖尿病。近年来，科学家们已经学会了如何生长大量的替代β细胞，但研究人员仍在尝试许多选择来保护这些细胞免受免疫攻击。乔斯林糖尿病中心的研究人员现在发现了一种不寻常的策略，该策略最终可能有助于保护这种移植的β细胞或减缓疾病的最初发作。

哈佛医学院医学院副教授乔斯林(Joslin)免疫生物学科研究员斯蒂芬·基斯勒(Stephan Kissler)说，对小鼠模型和人体细胞的研究表明，靶向一种叫做肾酶的蛋白质可以通过增强β细胞抵抗压力的作用来保护自身抵抗自身免疫攻击。和他的共同资深作者在描述《自然新陈代谢》工作的论文上。

基斯勒，共同资深作者彭毅博士及其同事还证明，在这些实验室模型中，现有的FDA批准药物抑制肾酶并增加β细胞的存活率。

胰岛细胞和再生生物学科的助理研究员基斯勒和伊说，乔斯林的研究与越来越多的证据表明，β细胞自身的功能性问题可能有助于引发1型糖尿病的自身免疫攻击。基斯勒解释说：“您可能拥有使β细胞功能失调的基因，并且更容易成为免疫系统的靶标。”

该研究始于基斯勒和易建联之间关于走廊的闲聊，内容涉及保护β细胞免受自身免疫攻击的潜在方法。两人最终发起了一场大胆的赌博，一次尝试一次抑制整个基因组中的基因，使用一种基于CRISPR基因编辑方法的筛选技术，并使用来自“非肥胖糖尿病”(NOD)小鼠的β细胞系可以模拟1型糖尿病。“整个基因组CRISPR筛选是发现新靶标的有力工具，我们希望它能帮助我们找到保护β细胞的任何突变，” Yi说。

存活的β细胞的CRISPR筛选产生了十几个感兴趣的基因。最引人注目的是肾酶基因，以前的研究表明它与1型糖尿病有关。

接下来，研究人员创建了NOD小鼠β细胞，其中一些具有功能“敲除”了肾酶基因，而有些则没有。他们将这些细胞移植到患有自身免疫性糖尿病的NOD小鼠身上。

完整的β细胞死亡，但肾酶敲除细胞存活下来。“这是一个非常黑白的研究模型，”基斯勒评论道。“如果牢房没有受到保护，它们就会消失。”

然后，研究人员开始寻找缺乏肾酶基因的细胞是否引起了盘中T免疫细胞(带动自身免疫攻击的先导)反应减弱。科学家发现，一种类型的T细胞攻击这些基因敲除细胞的可能性要小于攻击正常的β细胞的可能性。

但是，什么在减缓这种自身免疫攻击?

在分析β细胞存活的早期工作中，Yi分析了细胞如何响应称为内质网(ER)应激的疾病。现在，当研究小组尝试了将三种内质网应激引入培养皿中的小鼠β细胞的方法时，研究人员发现，肾脏酶突变可以预防这种情况。

在下一步中，要查看人类细胞中是否存在相同的机制，该团队与哈佛大学干细胞与再生生物学系的道格拉斯·梅尔顿(Douglas Melton)共同创建了人类β细胞，用于在培养皿中进行类似测试。基斯勒说：“再次，我们发现肾酶敲除可以保护细胞抵抗内质网应激。”

肾酶的功能尚不清楚，但Yi和Kissler知道该蛋白质是一种酶(通常可以被药物化合物靶向)，其他科学家已经制作了该蛋白质的三维晶体结构图。