底特律-糖尿病，肥胖症和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)都是常见疾病，可能会严重影响健康。NAFLD影响超过30%的美国人，其特征是脂肪肝，它可以发展为炎症性纤维化肝，称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及肝硬化。

尚未完全了解NAFLD和NASH的分子原因，迄今为止，尚无FDA批准的NAFLD药物。科学家面临的主要障碍是了解NAFLD，糖尿病和肥胖之间的因果关系，这些因果关系通常在患者中同时出现并被视为合并症。如果不清楚它们的因果关系和根本原因，药物开发可能会失败。

韦恩州立大学的尤金·阿普尔鲍姆药物与健康科学学院的教授带领着一组研究人员了解这三种疾病之间的因果关系，以期寻求治疗方法。

刘万清博士，韦恩州立大学药学科学副教授，以及他的密西根大学合作者Eugene Y. Chen博士。最近在美国《肝病学杂志》上发表了一篇论文，“ NAFLD，T2D与肥胖之间的因果关系对疾病亚表型有影响”，该论文试图了解NAFLD的分子原因。该团队进行了称为孟德尔随机化的大规模基因组分析，该策略类似于一项随机临床试验，该试验依赖于人类人群中遗传等位基因的自然发生随机化。

“我们使用了从英国一家生物库中获得的超过40万个人的基因组数据，其中超过50万居民的基因组已经测序，并分享了他们的健康数据，”刘说。“我们还利用了国际糖尿病协会研究的近90万个人的基因组数据。这一最新数据分析使我们首次确定了NAFLD与2型糖尿病之间的因果关系( T2D)，以及介于NAFLD和肥胖之间。”

研究小组发现，NAFLD可以分为至少两种亚型，主要由“自然”(遗传)引起的亚型和由“营养”(T2D等代谢综合征或肥胖为主要病因)引起的亚型。遗传驱动的NAFLD可以促进以高血糖为特征的非典型糖尿病的发展，但不一定是胰岛素抵抗。令人惊讶的是，NAFLD不会导致整体肥胖，而是促进中枢性肥胖的发展。这种NAFLD亚型的特征还在于其血液中的胆固醇水平较低。

在“养育”模型中，T2D和肥胖或中枢性肥胖均可导致NAFLD的发展。在这种情况下，NAFLD可能继发于T2D或肥胖。为了进一步证实这些发现，Liu和他的团队开发了一种基因工程小鼠模型，该模型具有在包含3的PNPLA3基因的patatin样磷脂酶结构域中创建的人类突变，这是人类NAFLD的已知遗传原因。研究人员与印第安那大学医学院Charlie Dong博士实验室的团队一起使用此模型，证实了在人类基因组数据中发现的发现。