斯坦福大学医学院的研究人员进行的一项研究表明，当需要再生大部分骨骼和组织时，颌骨中的成年小鼠骨骼干细胞会恢复到更加发育的灵活状态。

这一发现首次表明哺乳动物成体干细胞可以沿着发育时间线向后行进，在一个称为去分化的过程中变得更加原始，以响应环境信号。特别地，细胞似乎回归到通常在人类受孕的几周内发生的细胞类型，并且产生头部和面部的骨骼，软骨和结缔组织。

结果表明，使用天然存在的成体干细胞的可能性，通常仅限于产生有限的一组密切相关的后代，以在整个身体内进行更广泛的再生项目 - 大多数蝾螈或蝾螈可以取代整个肢体或尾巴。

“在成年动物身上发生这种情况非常值得注意，”塑料和重建外科教授迈克尔·朗格尔说。“它改变了我们对骨骼发育和再生的看法。”

一篇描述该研究的论文将于10月24日在Nature上发表。Longaker，Deane P.和Louise Mitchell医学院教授，​​斯坦福干细胞生物学和再生医学研究所联合主任，与Howard Chang，MD，PhD，皮肤病学和遗传学教授以及主任共同担任高级作者。斯坦福大学个人动态调节器中心。研究生Ava Carter和Ryan Ransom是主要作者。

帮助发育不良的骨头

研究人员正在研究一种称为牵引成骨的常见手术技术，这种技术通常用于新生儿或婴儿，以延长下颌异常发育不良的骨骼。这些畸形发生在诸如Pierre-Robin序列，Treacher Collins综合征和颅面微小症的情况下。

在牵引成骨过程中，骨骼通过外科手术骨折，并且插入可调节装置以在数周的过程中逐渐增加骨头之间的距离。这可以促进新的骨骼生长，填补空白，创造出类似于正常发育的下颌骨。

“这是一种非常特殊的再生系统，与发育过程中通常发生的事情相呼应，”作为弗吉尼亚和DK路德维希癌症基因组学教授和霍华德休斯医学研究所调查员的Chang说。“如果你切骨，伸展它，就会得到更多骨骼。但这种再生需要机械力。我们想知道骨骼干细胞如何对这种环境信号做出反应。”

最近，斯坦福大学的研究人员发现了小鼠和人类的骨骼干细胞。与成年动物中发生的其他干细胞一样，骨骼干细胞在产生不同细胞类型的能力方面受到限制。特别是，它们可以产生骨骼，软骨和基质(骨骼的海绵内部)来修复正常的损伤，如骨折。但是，牵伸成骨所需的再生，其中骨头重复地进一步分开，更加广泛。

“他们怎么知道用正确的形状和功能改造下颌骨?”Longaker说。“他们只是简单地概括了正常的发展吗?如果是这样，怎么样?”

跟踪细胞回复

Carter和Ransom使用Chang实验室开发的一种名为ATAC-seq的技术来识别基因开关，这些基因开关在小鼠骨骼干细胞中开启，以响应分散的机械力。他们发现细胞开始表达通常在颅神经嵴细胞中发现的基因 - 这些细胞在受孕后约五至六周出现在人体内，并形成头部和面部的骨骼，软骨和结缔组织。同时，细胞夯实了正常骨折修复所涉及基因的表达。

“这真是一个惊喜，”Longaker说。“这些细胞似乎恢复到早期发育过程中形成颌骨的细胞类型。这就是为什么再生的下颌看起来像早期胚胎发育中形成的一样。”

在没有机械力分离骨骼的情况下，骨骼干细胞修复骨折而不表达颅神经嵴基因。

进一步的研究发现，粘着斑激酶分子途径是骨骼干细胞检测和响应机械力的关键因素。抑制该途径消除了在牵张成骨过程中细胞产生新骨的能力。

研究人员认为，这一发现具有挑衅性的临床意义。

“现在我们已经确定了导致这种发育转变的分子途径之一，有可能将该途径中的蛋白质靶向以达到类似的结果而不需要体力，”卡特说。

“我们开始详细了解骨骼干细胞如何对人类的环境线索做出反应，”Longaker说。“这是一个机会，可以改变我们对骨骼，以及其他组织和器官的发展的看法。我们能否在器官形成后及时回归以引发更广泛的再生?这至少打开了大门那种可能性。“

Longaker是斯坦福儿童健康研究所，斯坦福心血管研究所，斯坦福癌症研究所和斯坦福生物X的成员。Chang是斯坦福儿童健康研究所，斯坦福癌症研究所，斯坦福神经科学研究所，斯坦福ChEM-H和斯坦福Bio-X的成员。

其他斯坦福大学的作者是研究助理Ankit Salhotra;前研究员Tripp Leavitt，MD;医学生Owen Marecic;CIRM学者Michael Lopez;博士后学者Matthew P. Murphy，医学博士，Yuning Wei博士和Ruth Ellen Jones，医学博士;外科住院医师Clement Marshall;本科生Ethan Shen;外科助理教授Charles KF Chan博士;和外科副教授Derrik Wan，MD。

该研究得到了美国国立卫生研究院(授予RO1DE026730，U24DE026914，KO8DE024269和P50HG007735)，霍华德休斯医学研究所，斯坦福儿童健康研究所，哈吉儿科再生医学实验室，斯坦哈特/里德奖，冈恩奖的支持。 -Oliver Fund和Scleroderma Research Foundation。

斯坦福大学的外科和皮肤科也支持这项工作。