当胚胎发育时，各种各样的蛋白质和酶会触发一系列生化反应。淋巴管系统的发育关键取决于一种特定的蛋白质-生长因子VEGF-C。为了具有生物活性并启动下游信号转导事件，蛋白质必须首先经过加工步骤。然而，到目前为止，尚不清楚VEGF-C激活所需的必需因子如何以及在何处聚集，以及哪些细胞类型在发育过程中提供了这些个体因子。

使用斑马鱼模型，一个国际研究人员团队现已获得新的见识，以了解VEGF-C信号通路的各个主角在胚胎中如何相互作用以及在哪个斑点上相互相互作用，以实现适当的淋巴管系统发育。研究人员鉴定出结缔组织中的特殊细胞，这些细胞在胚胎的特定部位产生重要的蛋白VEGF-C本身，以及两种可以激活VEGF-C蛋白的蛋白加工酶。对于这些蛋白质中的一种，以前完全不知道它具有这种功能。

结果不仅为淋巴系统的发展提供了基础的新见解，而且反过来也与人类疾病有关。如果信号通路在人类中调控失调，则会形成遗传性形式的淋巴水肿。而且，癌细胞可以利用淋巴管进行转移。“如果证明人类中也存在相当数量的成纤维细胞，我们的发现可能会影响治疗多种淋巴相关疾病的未来方法，” Andreas van Impel说。该研究已经发表在《自然通讯》杂志上。

背景与方法：

在世界范围内，大约有一千个研究斑马鱼的研究人员。这些鱼适合研究生物体如何发育-包括骨骼，血管和淋巴系统。随着鱼胚在子宫外发育并在几天内透明，研究人员可以精确地监测发育变化并确定与人类的联系。

在他们目前的研究中，研究人员研究了蛋白VEGF-C，它对淋巴管的生长很重要。为了使其具有生物活性，必须对其进行加工，这意味着需要切割掉部分蛋白质。VEGF-C仅在两个所谓的前结构域被去除后才能结合并激活其受体。处理蛋白质的酶称为蛋白酶。在他们的研究中，研究人员检查了分泌的蛋白酶ADAMTS3和ADAMTS14在VEGF-C激活过程中的作用。

使用最新的共聚焦显微镜，研究人员发现由于遗传突变而缺乏两种蛋白酶的胚胎无法形成淋巴管-这导致研究人员得出结论，不仅可以进行VEGF-C的加工(如先前所假设)由ADAMTS3，但也由相关的蛋白酶ADAMTS14。

研究人员不仅在斑马鱼蛋白中发现了这一点，还在人类细胞培养系的实验中发现了这一点。研究的主要作者王光广说：“我们的观察表明，ADAMTS14蛋白的这种能力通过进化得以保持。”王光广正在明斯特大学CiM-IMPRS研究生院攻读博士学位。该学院是“细胞动力学与成像”研究重点的一部分。

在细胞移植实验中，研究人员能够证明某些神经元结构以及成纤维细胞代表了蛋白酶和VEGF-C蛋白的细胞来源。“在胚胎的这些位置激活VEGF-C蛋白足以触发淋巴管的正常发育，这再次表明该细胞群对于调节淋巴管生成的重要性，” Andreas van Impel说。

研究人员计划进行进一步的调查，以发现ADAMTS14的活性与哺乳动物淋巴系统的发育和维持有多相关。研究小组负责人史蒂芬·舒尔特-默克教授说：“由于ADAMTS3蛋白酶的突变会导致人类疾病，因此可以合理地认为ADAMTS14也是人类综合征的候选基因。” 此外，研究人员想评估在小鼠和人类中是否也存在可比的成纤维细胞群，它们也合成了全部或至少部分蛋白质，这些蛋白质在加工过程中起着核心作用，因此在控制VEGF- C信号传导途径。