肺动脉高压(PAH)是一种隐性疾病。症状可能开始缓慢，甚至在症状出现之前，广泛的损害已导致小动脉阻塞，导致肺部血压升高。当症状-最明显的是呼吸急促-变得严重到足以使PAH患者寻求治疗并获得明确的诊断时，该患者在5年生存的机会略高于目前可用的治疗方法的50%。

布莱根妇女医院的心血管医学专家Paul B. Yu医学博士一直在研究PAH超过15年，以更好地了解肺部血管因疾病而丢失的基本过程。在《科学转化医学》杂志上发表的一篇论文中，于的实验室成员以及布莱根妇女医院和Acceleron Pharma的合著者阐明了可能导致血管破坏的潜在生物途径。他们的结果为为什么称为激活素和生长与分化因子(GDF)的蛋白质可能导致肺血管疾病的生物学解释提供了解释，并为目前处于临床试验中的激活素/ GDF阻断药物sotatercept如何帮助治疗患者提供了解释患有肺动脉高压。

“我们很高兴为索他西普的临床前验证做出贡献，并增进了我们对驱动肺动脉高压的信号分子的理解。”于说。“我们希望这些进展将为这种令人难以置信的令人困扰的疾病带来新的治疗选择。”

当前，用血管扩张剂治疗PAH以加宽肺血管并增加血流量。Yu和他的团队发现了可能有助于更直接地影响潜在疾病过程的生物学见解。以前的研究表明，PAH有可遗传的形式-某些基因中的突变可能影响动脉循环的发育，成熟和重塑。这些基因涉及两个途径：骨形态发生蛋白(BMP)信号传导和转化生长因子-β(TGFβ)信号传导。认为BMP具有保护作用，高水平的TGF-β具有破坏性，但具体的机制尚不清楚。也有迹象表明还涉及另外两个密切相关的配体，称为GDF和激活素。这些在生殖生物学中起着重要的作用，

在他们的科学转化医学中Yu和同事在论文中提出了来自人类和啮齿动物模型的数据，以将这些不同的蛋白质分子紧密地联系起来。研究小组发现，患有PAH和啮齿动物模型的患者的肺部病变中激活素A，GDF8和GDF11的水平升高。然后，研究小组测试了当他们添加“配体陷阱”(一种捕获GDF和激活素，阻断其活性的融合蛋白)时会发生什么。该团队发现，通过恢复组成血管壁的细胞的增殖与细胞死亡之间的更正常平衡，该融合蛋白在治疗PAH和预防血管重塑方面比血管扩张剂更有效。在严重疾病的后期阶段对小鼠模型进行治疗时，尽管先前有损伤，但这种治疗仍增加了开放的肺血管数量，

“出乎意料的是，GDF和激活素在PAH中发挥如此重要的作用，但如果它们有助于驱动肺血管疾病，则可能有助于解释为什么针对这些配体的疗法可能有效地抗PAH。我们的研究表明， PAH的中央遗传途径是很容易处理的，可以用作药物靶标。”共同主要作者，百翰大学Yu小组资深成员Peiran(Brian)Yang博士说。

目前正在研究配体阱作为PAH的治疗方法。该陷阱的人类版本被称为sotatercept，最近被美国食品和药物管理局(FDA)授予“孤儿药”和“突破性疗法”称号。

sotatercept的生产商Acceleron Pharma最近宣布了PULSAR的结果，这是一项针对PAH患者的2期试验。与安慰剂相比，接受sotatercept治疗的患者的试验主要终点是肺血管阻力(PVR)在统计学上显着降低。由Acceleron赞助，部分由Brigham研究人员领导的SPECTRA是第二个第二阶段试验，将继续评估sotatercept在PAH患者中的疗效和安全性。SPECTRA试验正在进行中，目前正在招募患者。

“仍然有许多悬而未决的问题，但是随着临床试验中与临床相关的变化程度的增加，加上我们对疾病生物学的更深刻理解，导致这种疾病的原因以及我们如何能够使用该知识的故事对待以一种连贯的方式走到一起。”