自20世纪80年代以来，遗传修饰患者自身免疫细胞并将其部署在感染和肿瘤中的想法一直存在。但到目前为止，修饰的T细胞仍然不如天然T细胞有效，并且仅具有有限的临床价值。使用新的CRISPR-Cas9基因编辑工具，慕尼黑工业大学(TUM)的一个团队现在已经设计出与生理免疫细胞非常相似的T细胞。

有两种形式的T细胞疗法：受体接受来自供体的细胞，或接受者自身的T细胞被移除，在实验室中进行遗传重编程并释放体内感染或肿瘤。虽然第一种方法已被证明在临床模型中是成功的，但重编程T细胞仍然存在问题。

修饰T细胞受体

由TUM医学微生物学，免疫学和卫生学研究所所长Dirk Busch教授领导的研究小组首次生成了与天然对应物非常相似的改良T细胞，可以解决其中的一些问题。为此，他们使用了新的CRISPR-Cas9基因剪刀，可用于剪切和替换基因组的目标片段。

常规方法和新方法都针对T细胞的关键归巢仪器，称为T细胞受体。驻留在细胞表面的受体识别与病原体或肿瘤细胞相关的特异性抗原，然后T细胞能够攻击。每个受体由连接在一起的两个分子链组成。可以对链的遗传信息进行遗传修饰以产生能够识别任何所需抗原的新受体。以这种方式，可以重新编程T细胞。

使用CRISPR-Cas9基因剪刀进行靶向交换

常规方法的问题是新受体的遗传信息被随机插入基因组中。这意味着用新旧受体或具有一个新链和一个新链的受体产生T细胞。结果，细胞不像生理T细胞那样有效地起作用并且也被不同地控制。此外，存在混合链可能引发危险副作用(移植物抗宿主病，GvHD)的危险。

“使用CRISPR方法，我们已经能够用新的方法完全取代天然受体，因为我们能够将它们插入基因组中的同一位置。此外，我们已经替换了两条链的信息因此，不再有任何混合受体，“新研究的主要作者，与他的同事托马斯·穆勒一起解释的基利安。库伯尔解释道。

近乎自然的属性

ThomasMüller解释了改良T细胞的优势：“它们与生理T细胞更相似，但它们可以灵活地改变。它们像生理细胞一样被控制并具有相同的结构，但能够进行基因改造“。科学家们已经在细胞培养模型中证明，以这种方式修饰的T细胞几乎与其天然对应物一样。

“另一个优点是新方法允许同时修饰多个T细胞，以便它们能够识别不同的目标并且可以组合使用。这对于癌症治疗特别有意义，因为肿瘤是高度异质的，”Dirk Busch补充道。在未来，该团队计划在临床前小鼠模型中研究新细胞及其特性，这是准备人体临床试验的重要一步。