在本周发表在《科学》杂志上的一项研究中，蒙特利尔大学的研究人员报告了称为PARP抑制剂的一类抗癌药物之间的关键结构和生化差异。这些明显的差异与PARP抑制剂杀死癌细胞的能力不同有关。该研究解决了癌症诊所使用的PARP抑制剂的有效性之间存在长期困扰的难题。

此外，研究人员利用他们在结构和生化方面的见识对现有的PARP抑制剂进行了修饰，从而提高了其杀死癌细胞的能力。该研究的高级作者约翰·帕斯卡尔说：“这种PARP抑制剂分子定制背后的原理在癌症治疗之外也有应用，例如在心血管疾病和炎症等其他适应症中，也正在评估PARP抑制剂的使用。”

PARP抑制剂靶向酶PARP-1。PARP-1是DNA结构断裂的主要反应物，DNA结构是一种长期受到不断监测和修复的基因组损伤的长期形式。PARP-1具有两个主要活性：与DNA断裂结合，并形成一个称为聚(ADP-核糖)的分子。PARP抑制剂均与PARP-1的同一区域结合并阻止PARP-1产生聚(ADP-核糖)，并且该活性干扰PARP-1对DNA损伤修复的贡献。在健康细胞中，PARP-1对DNA修复的贡献丧失是可以接受的;但是，具有重组DNA修复机制的癌细胞，例如缺乏修复蛋白BRCA1或BRCA2的癌细胞，已经变得依赖于PARP-1并被PARP抑制剂选择性杀死。

在理科学习之前尚不清楚PARP抑制剂是否还会影响PARP-1的第二活性，即与受损DNA结合。在临床上最有效的PARP抑制剂倾向于将PARP-1“捕获”在DNA上，这被认为可以防止癌细胞分裂。该研究的作者询问PARP抑制剂是否可能在结构上增加PARP-1与DNA的相互作用。该研究的主要作者玛丽·弗朗西斯·朗格里尔说：“我们发现某些PARP抑制剂实际上减少了PARP-1与受损DNA的相互作用，我们感到非常惊讶。与其他PARP抑制剂相比，这些PARP抑制剂之一Veliparib降低了PARP-1与DNA的结合，并且在杀死癌细胞方面效果较差。因此，Veliparib似乎通过减弱PARP-1与DNA的相互作用来对抗PARP-1的“捕获”过程。

研究人员使用维利帕利布作为起始分子，设计了一种新的PARP抑制剂，该抑制剂确实具有增加PARP-1与DNA相互作用的能力，并且这种新型PARP抑制剂相对于维利帕利布具有更大的癌细胞杀伤力。“很高兴看到生化和结构研究是一致的，并且可以预测我在细胞杀伤试验中观察到的行为。” Langelier继续说道。