加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心研究人员的一项新研究有助于解释基因破坏如何导致对主要免疫疗法之一的抗药性PD-1阻断，以及新药组合如何帮助克服对抗PD-PD的抗药性一种基于机械的疗法。

研究小组发现，使用由模仿细菌感染的核酸序列组成的Toll样受体9激动剂以及另一种刺激自然杀伤细胞反应的免疫疗法药物NKTR-214改变肿瘤微环境，可以帮助诱导有效的免疫使免疫系统更有效地攻击抗药性肿瘤的反应。当这些药物与PD-1阻断剂联合使用时，它们能够克服临床前模型中的基因免疫疗法耐药性。

背景

像PD-1阻断剂一样，免疫疗法的发展改变了癌症疗法的面貌。对于许多患者，甚至那些具有致死性肿瘤的患者，它都非常有效。尽管它成功地治疗了致命的癌症，但仍有许多人无法从治疗中受益，甚至最终会复发。目前正在研究PD-1阻断剂与其他疗法的各种组合，但是目前尚没有简便的方法来鉴定哪种治疗药物可以最好地改善针对PD-1阻断剂耐药的潜在机制的免疫应答。加州大学洛杉矶分校的研究人员一直在寻找方法，以更好地了解耐药机制的生物学原理，以开发合理的先进组合疗法来克服这种耐药性。

方法

该团队使用CRISPR / Cas9基因组编辑技术，通过基因敲除人类和鼠类细胞系创建了JAK1，JAK2和B2M突变的遗传抗性模型。他们研究了人类黑色素瘤细胞系和癌症小鼠模型中干扰素-γ信号变化的功能机制，这些机制被发现导致对PD-1抗药性产生抗性。基于对这些途径的分子理解，研究小组随后在两种抗PD-1免疫疗法的小鼠模型中测试了克服耐药性的策略。然后，他们在小鼠中进行了合理设计的组合疗法的测试，以描述基于这些获得性耐药机制的联合疗法的最佳选择。

影响

确定如何改善涉及免疫疗法抗性的潜在机制的免疫反应，具有改善癌症免疫疗法的抗肿瘤活性并为更多难以治疗的癌症患者提供更多疗法的潜力。目前正在人类临床试验中评估在研究中确定的PD-1阻断剂与NKTR-214或Toll样受体9的联合疗法，以治疗肿瘤对抗PD-1疗法无反应的患者。