科学家依靠动物模型的使用来提高我们对致死性肌肉萎缩疾病Duchenne肌营养不良症(DMD)的理解，并开发安全的新疗法。通过使用CRISPR / Cas-9基因组编辑创建的新开发的兔模型与目前使用的小鼠模型相比，与人类患者具有更大的临床相似性，具有推进DMD研究的巨大潜力。

定义DMD的肌肉无力首先表现在四岁左右的受影响男孩的臀部和骨盆中。这种X连锁隐性疾病影响约3500个活产男性中的1个，并且是由于缺陷基因破坏了一种叫做肌营养不良蛋白的蛋白质的产生，这对于保持肌纤维完整是必不可少的。随着疾病的发展，肌肉从上腿到上臂和肩膀逐渐消失，导致站立，爬楼梯和行走的难度增加。当男孩们到了十几岁的时候，DMD也开始影响呼吸肌和心脏，这直到最近才意味着受影响的个体在青少年时期后仍然存活不了多少。改善医疗保健意味着预期寿命增加，生存到30年代初甚至40年代变得更加普遍。然而，

针对受影响基因以允许产生某种程度的功能性肌营养不良蛋白的新基因疗法治疗正在开发中，少数药物已经商业化。然而，现有药物仅针对导致DMD的不同肌营养不良蛋白基因突变的一小部分。对任何疾病的新疗法的生理原因和测试的研究的重要部分是动物模型的使用。以前，绝大多数关于DMD的研究都是在小鼠中进行的，但尽管已经使用小鼠模型鉴定了大量潜在的治疗方法，但小鼠和人之间的生理差异意味着相对较少的已被转化为成功的临床试验。狗模型比小鼠更好地复制人类DMD，因为它们的生理学更相似，DMD的猪模型也正在开发中。然而，尽管大型动物模型具有增加我们对DMD的理解和新疗法开发的巨大潜力，但它们的使用昂贵并且仅限于世界上仅有少数设施。为填补目前DMD研究动物模型的空白，在开放获取期刊上发表了新的研究成果疾病模型和机制揭示了由中国吉林大学和俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心的科学家团队通过CRISPR / Cas9胚胎基因组编辑创建的新型兔模型。对于成功的DMD研究以及对临床前研究和人体临床试验的潜在转化至关重要，兔子表现出许多与DMD患者相同的典型肌营养不良症状，包括严重受损的体力活动，血清肌酸激酶水平升高，进行性肌肉损失和损伤。心肌。

加速CRISPR / Cas9的开发

这种动物模型发展的关键是CRISPR / Cas9基因组编辑技术，它彻底改变了现代生物医学研究的许多方面。首席研究员Renzhi Han博士解释说：“虽然过去需要两到三年时间才能生成敲除小鼠模型，现在使用CRISPR / Cas9，只需几个月就可以生成各种物种的敲除模型，如小鼠，大鼠，兔子，狗，猪，甚至是猴子。“在基因组编辑技术之前，创建动物模型的方法涉及关闭与人类疾病相关的整个基因。然而，在许多情况下，引起疾病的突变仅涉及基因的微妙变化。这意味着疾病发病机制可能对这些个体突变具有特异性，并且可能不能简单地通过关闭整个基因来很好地建模。使用CRISPR衍生方法进行精确的核苷酸操作可以开发更准确地反映致病突变的动物模型，并允许它们在更短的时间内开发。在最常用的DMD小鼠模型中，肌营养不良蛋白基因的破坏发生在特定位点，即外显子23，导致蛋白质的丧失。使用CRISPR / Cas9，Han博士及其同事能够专门针对不同的区域，即外显子51，这是人类基因中常见的突变“热点”。与更类似于人类的生理学配对，这意味着兔模型更接近地复制人DMD的肌营养不良蛋白缺陷。并允许它们在更短的时间内开发。在最常用的DMD小鼠模型中，肌营养不良蛋白基因的破坏发生在特定位点，即外显子23，导致蛋白质的丧失。使用CRISPR / Cas9，Han博士及其同事能够专门针对不同的区域，即外显子51，这是人类基因中常见的突变“热点”。与更类似于人类的生理学配对，这意味着兔模型更接近地复制人DMD的肌营养不良蛋白缺陷。并允许它们在更短的时间内开发。在最常用的DMD小鼠模型中，肌营养不良蛋白基因的破坏发生在特定位点，即外显子23，导致蛋白质的丧失。使用CRISPR / Cas9，Han博士及其同事能够专门针对不同的区域，即外显子51，这是人类基因中常见的突变“热点”。与更类似于人类的生理学配对，这意味着兔模型更接近地复制人DMD的肌营养不良蛋白缺陷。这是人类基因中常见的突变“热点”。与更类似于人类的生理学配对，这意味着兔模型更接近地复制人DMD的肌营养不良蛋白缺陷。这是人类基因中常见的突变“热点”。与更类似于人类的生理学配对，这意味着兔模型更接近地复制人DMD的肌营养不良蛋白缺陷。

推进寻求突破

展望未来，韩博士反映，“我们相信一个更好的模型将促进研究，以促进对DMD的理解，并有助于新疗法的发展。”目前，科学家们致力于开发肌营养不良症的新型治疗策略。他们最近的研究表明，CRISPR / Cas9基因组编辑疗法可以恢复营养不良小鼠的肌营养不良蛋白表达和心脏功能。随着DMD兔模型的推出，该团队计划与其他实验室合作，进一步测试这种和其他治疗策略的可行性，推动DMD研究的突破。